ART/Co-infection : Des progrès indéniables, des obstacles nombreux

Environ 25% des personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont co-infectées par le virus de l'hépatite C (VHC)1. De nombreuses études ont montré que l'infection par le VIH aggrave le pronostic de l'infection par le VHC, avec une progression deux fois plus rapide de la fibrose et donc du risque de cirrhose et, en cas de cirrhose, un risque d'évolution vers la cirrhose décompensée environ 5 fois supérieur 2, 3. Dans les 10 à 15 ans suivant l'infection par le VHC, 25% des patients co-infectés VIH vont développer une cirrhose contre 2 à 6% des patients non infectés par le VIH, en l'absence de prise en charge spécifique.Ainsi, alors que la mise à disposition de traitements antirétroviraux hautement actifs a permis une diminution spectaculaire de la mortalité liée au VIH, la mortalité imputable à l'hépatite chronique C continue d'être en augmentation, correspondant à 11% des décès en 2005, ce qui en fait la deuxième à troisième cause de décès non liés au VIH chez ces patients 4. C'est souligner la nécessité d'obtenir une éradication virale C chez ces patients co-infectés, car elle permet une amélioration histologique qui se traduit à moyen terme par une réduction conséquente de la morbidité et de la mortalité d'origine hépatique 5.

Des progrès thérapeutiques significatifs ont été réalisés depuis 20 ans et le traitement actuel en 2009 combinant l'interféron pégylé et la ribavirine permet d'obtenir une éradication virale (réponse virologique prolongée ou RVP) chez 55 à 60% des patients mono-infectés par le VHC 6. Chez les patients co-infectés par le VIH, les résultats sont inférieurs, les premiers essais thérapeutiques rapportant un taux de RVP oscillant entre 27% et 44%, avec un taux supérieur pour les génotypes 2 et 3 (de 44 à 73%) et moindre pour les génotypes 1 et 4 (14 à 38%)7. Aux craintes des patients sur la tolérance et l'observance du traitement se sont donc ajoutées celles des médecins quant aux chances de succès thérapeutique jugées parfois modestes, le tout aboutissant à un taux de traitement antiviral C anormalement faible dans cette population 8. Ces éléments ont rapidement souligné l'intérêt d'une meilleure compréhension des déterminants de la réponse au traitement anti-VHC, des facteurs prédictifs de l'efficacité et de la toxicité du traitement anti-VHC, des interactions potentielles avec les traitements antirétroviraux et la nécessité d'une optimisation de ce traitement chez les patients co-infectés par le VIH.

Cette amélioration des connaissances, et par là même des pratiques incluant l'analyse des cinétiques virales précoces, l'optimisation des doses et des durées des traitements, a permis d'augmenter le taux de RVP ces cinq dernières années à environ 50%, non seulement dans quelques essais récents 9 mais aussi dans la vraie vie 10. En parallèle, une augmentation significative et récente du pourcentage de patients co-infectés VIH traités pour leur hépatite chronique C (46%) a été observée en France 11. Même si ces résultats sont encourageants, ils sont néanmoins assez variables selon les centres et les pratiques, et restent globalement insuffisants.

1. Traitement de l'hépatite C chronique chez les patients co-infectés VHC-VIH

Il est recommandé d'envisager le traitement par interféron pégylé et ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH en cas de fibrose F>1. Dans la mesure du possible le traitement anti-VHC doit être instauré avant la mise en route du traitement antirétroviral. Inversement, si le traitement antiviral C ne peut être débuté (ou en cas d'échec), il est recommandé de débuter le traitement antirétroviral, même en cas de CD4 > 350/mm3, et ce pour limiter la progression de la fibrose ; en effet le délai entre l'infection par le VIH et la mise sous traitement antirétroviral est un facteur associé à la présence d'une fibrose extensive.

Le taux de réponse virologique prolongée avec l'association interféron pégylé et ribavirine était au plus de 44% dans les premiers essais princeps mais se rapproche des taux observés chez les patients mono-infectés grâce à l'optimisation du traitement incluant : 1. les modifications des doses, notamment de ribavirine car les premiers essais ont été menés avec des posologies initiales de 600 à 800 mg que l'on sait insuffisantes, particulièrement pour les génotypes « difficiles à traiter » ; les modifications de la durée, prolongée de 48 à 72 semaines en l'absence de réponse virologique rapide définie par un ARN VHC indétectable après 4 injections d'Interféron et donc 4 semaines de traitement) ; 3. les modifications du traitement antirétroviral associé, afin de réduire les risques d'hématotoxicité accrue (anémie et neutropénie pour la zidovudine), de mitochondriopathie (didanosine, stavudine) voire d'interaction avec l'absorption de la ribavirine (abacavir par exemple).

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les facteurs prédictifs de réponse virale prolongée sont les génotypes non 1 ou 4, une charge virale du VHC faible, des transaminases >3 fois la limite supérieure de la normale et l'absence de traitement par inhibiteurs de protéase ou par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse 12.

Les cinétiques virales précoces ont un intérêt majeur dans le suivi du traitement. En cas d'efficacité thérapeutique, elles constituent une information de soutien pour le patient et en cas d'inefficacité elles permettent de stopper précocement un traitement inutile. La négativation de l'ARN du VHC à S4 (réponse virologique rapide) est le meilleur marqueur prédictif de réponse virologique prolongée (valeur prédictive positive ou VPP de 97% dans l'essai Ribavic). Inversement, l'absence de réduction de plus de 2 log de l'ARN du VHC après 12 injections d'interféron (S12) est prédictive de l'absence de réponse virologique prolongée dans plus de 95% des cas. La valeur prédictive positive de la réponse virologique précoce à S12 (négativation de l'ARN du VHC ou baisse de plus de 2 log) n'est que de 60%. Un ARN du VHC qui reste >350 UI/ml à S12 ne permet pas d'espérer de RVP, au moins dans l'essai PRESCO 13. En pratique, chez les patients qui n'ont pas de négativation de l'ARN du VHC à S4 mais qui ont un ARN du VHC indétectable ou < à 500 UI/ml à S12, se pose la question de prolonger le traitement pour une durée de 72 au lieu de 48 semaines.
L'adhérence au traitement les 3 premiers mois de traitement est ainsi cruciale du fait de l'importance de la réponse virologique rapide ou précoce pour obtenir une réponse virologique prolongée. Il est donc essentiel de limiter les réductions de doses d'interféron et surtout de ribavirine et de prescrire de bonnes doses de ribavirine, probablement 15mg/kg/j, qui pourront être modulée selon les dosages sérique de ribavirine 14.
Le taux de rechute des patients co-infectés VHC-VIH traité par interféron pégylé et ribavirine est de l'ordre de 20 % : 33% en cas de génotype 1, 18% en cas de génotype 2 ou 3 et 21 % en cas de génotype 4 (20). Les facteurs de risque de rechute sont une charge virale initiale du VHC élevée et l'absence de réponse virologique rapide [20-21]. Par analogie avec ce qui est observé dans la mono-infection VHC, il est probable que le risque de rechute soit également augmenté chez les patients ayant une fibrose F3-4, un âge supérieur à 40 ans et ayant reçu de l'interféron pégylé alpha-2a 15. L'impact du traitement antirétroviral sur la réponse virologique soutenue du fait d'interaction avec le traitement antiviral C entrainant réduction voire arrêt de l'interféron ou de la ribavirine nous amène à exclure un certain nombre d'analogues nucléosidiques (didanosine, stavudine) pour éviter les mitochondriopathies 16 voire les décompensations sévères et de discuter pour l'Abacavir, soit d'une exclusion soit d'un monitorage des taux sériques pour éviter une perte de chance 17: il est probable que l'interaction abacavir-ribavirine induise une exposition insuffisante à la ribavirine, justifiant une augmentation des doses 18.

suite du dossier là :
http://www.vih.org/20100325/co-infection-progres-indeniables-obstacles-nombreux-13252

Le traitement actuellement prescrit aux patients atteints d’une hépatite C devrait être modifié et complété par de nouvelles molécules prochainement. En perspective : des traitements moins longs, moins contraignants et plus efficaces.
L’INTERFÉRON DEVRAIT FAIRE PLACE AU JOULFERON
En décembre 2009, le laboratoire Novartis, a déposé une demande d'homologation du médicament Joulferon dans l'Union européenne. Aux Etats-Unis, où la demande a été formulée le mois précédant, le Joulferon sera commercialisé sous le nom de Zalbin. Au cours de toutes les études menées à ce jour, le Joulferon, fusion génétique d’albumine humaine et d’interféron alpha, s’est avéré aussi efficace que l’Interféron… avec un avantage certain quant à la fréquence des injections. En général, les personnes porteuses de l’hépatite C ont besoin d’une injection d’Interféron par semaine ; avec le Joulferon, elles auraient besoin d’une injection tous les quinze jours seulement. Le délai moyen entre la demande d’homologation d’un médicament et son autorisation de mise sur le marché étant très aléatoire, il est difficile de déterminer quand le Joulferon pourra remplacer l’interféron ; probablement au cours de l’année 2011, après la « sortie » de sa version américaine.

LES MÊMES EFFETS INDÉSIRABLES, MAIS À MOINDRE MESURE
Les effets indésirables entraînés par l’Interféron et la ribavirine sont trop souvent la cause d’interruptions de traitement, et donc d’échec thérapeutique, en particulier chez les personnes séropositives au VIH. Plus de 90% des personnes co-infectées VIH/VHC souffrent d’effets secondaires importants et plus d’un quart d’entre elles sont forcées d’arrêter leur traitement prématurément. Etat grippal, troubles de l’humeur, troubles du sommeil, anémie… ; les effets indésirables entraînés par le Joulferon devraient être identiques à ceux entraînés par l’Interféron mais, grâce à des injections moins fréquentes, ces effets devraient être moindres et mieux supportés. Depuis quelques temps, on travaillait aussi sur la taribavirine, une forme inactive de la ribavirine. La taribavirine s’annonçait comme une très bonne alternative pour réduire les effets indésirables de la ribavirine, principalement l’anémie, mais cette molécule n’est plus à l’ordre du jour. Parce qu’elle s’est avérée moins efficace que la ribavirine pour guérir le VHC, les tests ont été suspendus en phase III (dernière phase d’étude avant la décision de mise sur le marché). Pour le laboratoire, comme pour les spécialistes, ce n’est que partie remise car cet échec ne serait dû qu’à une erreur de dosage. Comme le confie le docteur Yves Benhamou, gastroentérologue à l’hôpital La Pitié-Salpêtrière : "cette molécule semble bien fonctionner, les personnes testées étaient probablement sous dosées, tout simplement".


Il faut démarrer un traitement dès que possible !
Le 9 mars 2010, lors de la conférence « Foie et VIH » du Corevih Ile-de-France Centre, le mot d’ordre était donné : « il ne faut pas attendre les nouvelles molécules pour traiter une hépatite ». Alors qu’il existe un vaccin pour se protéger de l’hépatite B et un traitement efficace contre l’hépatite C, le taux de décès liés à une hépatite chez les personnes séropositives est en augmentation. Les médecins le répètent : une prise en charge précoce, et donc un dépistage précoce, sont indispensables pour augmenter les chances de guérison et réduire le risque d’aggravation (passage à l’état de fibrose, puis à la cirrhose, et au cancer du foie).

UNE RÉVOLUTION AVEC LE TÉLAPRÉVIR
Le petit nouveau qui devrait compléter la bi-thérapie Interféron et ribavirine, c’est le télaprévir. Il était en compétition avec le bocéprévir, mais le télaprévir s’est avéré plus efficace dans l’éradication du virus. Cette antiprothéase (qui permet de bloquer la réplication du virus) est la promesse d’un traitement plus efficace. Moins d’interactions médicamenteuses avec les traitements anti-VIH mais, surtout, des chances de guérison qui augmenteraient de 50 à 70%. Avec le télaprévir, la durée du traitement – qui est souvent supérieure à 18 mois chez les patients co-infectés par le VIH – serait réduite à 6 mois, à raison d’une injection toutes les huit heures, soit 3 injections par jour. Après de très bons résultats sur des patients mono-infectés par le virus de l’hépatite C, une phase d’essais vient de démarrer sur des patients co-infectés VIH/VHC. L’objectif ? Déterminer si la combinaison télaprévir, interféron pégylé et ribavirine est sûre et efficace chez les patients co-infectés qui entament un traitement pour la première fois. D’après les chercheurs, le télaprévir s’annonce comme une molécule prometteuse. Il devrait être commercialisé au cours de l’année 2011.

Greffe du foie : « les personnes séropositives devraient être prioritaires »
C’était la conclusion de la conférence « Foie et VIH » du Corevih Ile-de-France Centre (9 mars 2010). C’est désormais certain : grâce aux traitements anti-VIH, les personnes séropositives peuvent prétendre à une greffe sans craindre de complications spécifiques. Cependant, les co-infectés VIH/VHC et VIH/VHB sont plus vulnérables à la maladie. Parce que l’attente est longue (40% des patients sur liste d’attente meurent avant l’accès au greffon) et que l’espérance de vie est inférieure chez les patients co-infectés qui présentent un cancer du foie, il faut envisager une greffe le plus tôt possible.

http://www.seronet.info/article/derniers-essais-avant-la-tritherapie-anti-vhc-25654